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Avaliado em estudos com macacos o potencial de um microbicida e de uma PrEP no sexo anal
De acordo com dois estudos publicados em Agosto último, os géis com microbicidas e a profilaxia pré-exposição com fármacos anti-retrovirais (ARVs) orais parecem conferir, nos estudos com animais, protecção contra a exposição anal ao equivalente do VIH no macaco.
O estudo mostra ainda que, provavelmente, a utilização de dois fármacos é melhor que a de um só, que a adesão intermitente aumenta substancialmente o risco de infecção e que, mesmo quando a profilaxia pré-exposição (PrEP, em inglês) não evita a infecção, ela pode resultar numa progressão da infecção pelo VIH significativamente mais lenta, devido à atenuação do pico de carga viral que ocorre imediatamente após a infecção.
Os detalhes completos de dois estudos realizados com modelos animais foram recentemente publicados na revista PLoS Medicine. Um dos estudos dizia respeito a um gel microbicida (autores: Cranage et al) e o outro a PrEP oral (Garcia-Lerma et al); em ambos os casos procurava-se avaliar a capacidade das substâncias para evitar a infecção pelo VIH por via rectal.
Os resultados preliminares de ambos os estudos foram apresentados na conferência do CROI, em Los Angeles, em 2007. Os resultados sobre esta prevenção rectal são complementados pelos resultados de um estudo em macacos que utilizava o tenofovir e o FTC como microbicida vaginal, apresentados recentemente na Conferência mundial do México.
Actualmente, estão a ser desenvolvidos géis microbicidas contendo fármacos ARVs (como o tenofovir) que podem ser usados nas relações sexuais vaginais. A muito breve prazo terá início um ensaio internacional de grande escala que comparará um microbicida vaginal contendo tenofovir com uma PrEP oral utilizando ou tenofovir, ou uma combinação de tenofovir e FTC (emtricitabina) - Truvada®.
A PrEP – que consiste no uso de fármacos ARVs para prevenir a infecção pelo VIH – está já a ser testada em cinco grandes ensaios internacionais - incluindo dois em homens que têm sexo com homens (MSM) -, de modo a perceber-se o grau de eficácia da protecção por ela conferida contra a infecção vaginal e anal pelo VIH.
Os estudos em MSM estão a comparar quer o tenofovir, quer o Truvada®, com placebo, estando os primeiros resultados previstos para 2009 e 2010, respectivamente.
No que se refere a estas duas tecnologias preventivas, porém, subsistem ainda muitas questões por resolver. Os dados dos estudos com animais podem fornecer informação importante para ajudar a interpretar os resultados desses estudos, bem como contribuir para o desenho de futuros estudos.
Uma das áreas de incerteza tem que ver com a dúvida sobre se o tenofovir isoladamente é suficientemente potente para proteger contra a infecção.
Também não é claro se um microbicida tópico contendo uma substância ARV será suficiente para proteger contra a exposição, ou se, para evitar a infecção, será necessária uma distribuição da substância por todo o organismo.
Também se levantam algumas questões sobre o grau necessário de adesão à PrEP, e o nível dos medicamentos no sangue que é necessário atingir de modo a garantir protecção.
E se a PrEP ou um microbicida contendo ARV(s) não proteger contra a infecção, terá algum efeito sobre a progressão da doença?
Os resultados dos dois estudos rectais agora em causa fornecem, em conjunto, algumas respostas provisórias a estas questões, embora deva ser notado que se trata de estudos em animais.
Os microbicidas com apenas um fármaco ou os regimes de PrEP podem não ser suficientemente potentes a longo prazo.
A eficácia de um gel de tenofovir em deter uma única exposição ao VIS (Vírus da Imunodeficiência dos Símios, ou SIV, em inglês) foi de cerca de 66%.
A eficácia de uma PrEP oral com FTC (emtricitabina) a exposições repetidas foi de cerca de 33%. O uso conjunto do tenofovir e do FTC, porém, aumentou substancialmente a eficácia.
A quantidade de substância absorvida pelos tecidos e presente no plasma é fundamental. No caso do estudo do microbicida, nenhum macaco com uma concentração plasmática (i.e., no sangue) total de tenofovir superior a 0.11% da dose total de fármaco administrada se infectou; pelo contrário, todos os animais com uma concentração plasmática inferior foram infectados.
No caso do estudo da PrEP, a dosagem oral com o equivalente a um comprimido de Truvada® protegeu quatro em seis macacos; o aumento da dose de tenofovir para 3 a 4 vezes o equivalente oral e injectando essa quantidade por via subcutânea protegeu seis em seis macacos, embora, provavelmente, esta dose fosse tóxica para os humanos (nota: a injecção subcutânea de tenofovir e FTC aumentou muito pouco a exposição aos fármacos, em comparação com o que seria obtido com a administração oral; a administração por via injectável foi utilizada por razões práticas).
A ‘adesão’ dos macacos às doses orais de tenofovir foi boa, variando entre uma a sete doses perdidas (86%-98% de adesão – as doses eram espalhadas na fruta). Contudo, ambos os macacos infectados apresentavam uma adesão abaixo da média; apenas saltaram uma dose cada antes da infecção, mas saltaram algumas mais depois, o que pode ter contribuído para a infecção se ter estabelecido.
Os dois estudos descobriram que a maioria dos animais que se infectou com o SIV, apesar de ter recebido o microbicida ou PrEP, apresentava uma evolução diferente da infecção, vindo a desenvolver cargas virais substancialmente mais baixas.
O estudo da PrEP descobriu que os animais infectados expostos à PrEP apresentavam um pico de carga viral dois logs (100 vezes) inferior ao dos animais infectados do grupo controlo.
O estudo do microbicida mostrou que, dos três animais infectados, um também apresentava uma carga viral cerca de dois logs mais baixa que a média, que diminuia espontaneamente até à indetectabilidade. O outro acabava por desenvolver uma carga viral normal, mas depois de um atraso substancial, em comparação com os animais do grupo de controlo. Esta situação poderia traduzir-se numa progressão significativamente mais lenta para SIDA.
Em relação com estes dados, o estudo do microbicida também descobriu que a maioria dos animais ‘expostos não infectados’ apresentava respostas imunes ao VIH nas suas células T (CD4 e CD8). As células circulantes apresentavam (em três de seis animais, bem como no animal a fazer placebo que permaneceu sem infecção) respostas imunes significativas a uma parte do revestimento viral, a proteína Gag.
Segundo os investigadores, estes dados parecem sugerir a possibilidade de uso de uma estratégia de combinação de um microbicida com vacinação (que associasse fármacos ARVs com estimuladores imunitários), com o objectivo de suscitar aquele tipo de resposta imune.
Em contraste, três em quatro animais não infectados, cujas células imunitárias do intestino puderam ser biopsadas, apresentavam respostas imunes a uma ampla série de proteínas do SIV. O que indica, segundo os investigadores, que vírus inteiros são capturados por células dendríticas no intestino, mas sem despoletar infecção. A infecção activa apenas fica estabelecida quando estas células apresentam o vírus às células T nos nódulos linfáticos.
O que significa que um microbicida tópico dispõe de uma janela temporal estreita para actuar, uma vez que os vírus são ‘sequestrados’ muito rapidamente para a corrente sanguínea. Certamente, no estudo do microbicida, a eficácia do microbicida administrado duas horas após a exposição não era superior à do placebo.
O potencial da PrEP oral para criar resistência aos fármacos ARVs é elevado. No estudo da PrEP, no qual os animais infectados continuaram a receber ARVs, dois dos seis macacos infectados desenvolveram a mutação de resistência ao FTC, M184V, apesar de um deles estar a tomar tenofovir. Além disso, estes dois animais foram os únicos a não atingir um valor indetectável de carga viral.
Em contraste, o valor médio da concentração pico de tenofovir no sangue observado nos macacos que receberam microbicida rectal foi de 116 nanogramas por mililitro (ng/ml); o valor mais elevado foi de 181 ng/ml. Este valor médio é quase oito vezes superior aos níveis de tenofovir no sangue observados no estudo vaginal apresentado na recente Conferência Mundial da SIDA no México, mas mesmo o valor mais elevado é catorze vezes inferior a 2500-7000 ng/ml - a concentração de tenofovir necessária para inibir 50% da estirpe selvagem do vírus.
A administração intermitente de PrEP, por volta da altura da exposição sexual, pode ser eficaz. Este achado não foi apresentado na CROI 2007. No estudo conduzido por Garcia-Lerma, os investigadores administraram a seis macacos doses subcutâneas de FTC e doses elevadas de tenofovir, duas horas antes e 24 horas depois da exposição ao SIV. Nenhum dos macacos foi infectado depois de 14 semanas de exposição. Se, por um lado, isto mimetiza a “dosagem/administração de fim-de-semana”, é importante notar que a dose de tenofovir usada era demasiado elevada para uso em humanos e que dois dos macacos deste braço do estudo já tinham recebido PrEP anteriormente sem terem sido infectados, sendo desse modo possível que já tivessem algum grau de resposta imune protectora ao vírus SIV.
Num comentário editorial ao estudo do microbicida (de Cranage), os autores fazem notar que os estudos em animais não têm sido capazes, no passado, de prever a falência dos microbicidas em grandes estudos de eficácia em humanos. Contudo, os resultados eram encorajadores.
Os editorialistas referem ainda que são necessários mais estudos de microbicidas rectais, em animais de forma a avaliar a eficácia na exposição repetida, tanto ao vírus como ao microbicida e que os animais expostos não infectados que desenvolveram respostas das células T ao SIV deveriam voltar a ser expostos ao SIV de modo a verificar-se se aquelas respostas continuavam a conferir protecção; que deveriam experimentar-se combinações diferentes de ARVs nos microbicidas, incluindo, possivelmente, fármacos novos, como os inibidores do CCR5; e que as suas concentrações mínimas eficazes deveriam ser cuidadosamente determinadas.
Referências
Cranage M et al. Prevention of SIV rectal transmission and priming of T cell responses in macaques after local pre-exposure application of tenofovir gel. PloS Medicine 5(8), online publication e 157. doi: 10.1371/journal.pmed.0050157. 2008.
Lerma JG et al. Prevention of rectal SHIV transmission on macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. PloS Medicine 5(2):291-299. 2008.
Hladik F, Dezzutti CS. Can a topical microbicide prevent rectal HIV transmission? PloS medicine 5(8):1-3.
O estudo mostra ainda que, provavelmente, a utilização de dois fármacos é melhor que a de um só, que a adesão intermitente aumenta substancialmente o risco de infecção e que, mesmo quando a profilaxia pré-exposição (PrEP, em inglês) não evita a infecção, ela pode resultar numa progressão da infecção pelo VIH significativamente mais lenta, devido à atenuação do pico de carga viral que ocorre imediatamente após a infecção.
Os detalhes completos de dois estudos realizados com modelos animais foram recentemente publicados na revista PLoS Medicine. Um dos estudos dizia respeito a um gel microbicida (autores: Cranage et al) e o outro a PrEP oral (Garcia-Lerma et al); em ambos os casos procurava-se avaliar a capacidade das substâncias para evitar a infecção pelo VIH por via rectal.
Os resultados preliminares de ambos os estudos foram apresentados na conferência do CROI, em Los Angeles, em 2007. Os resultados sobre esta prevenção rectal são complementados pelos resultados de um estudo em macacos que utilizava o tenofovir e o FTC como microbicida vaginal, apresentados recentemente na Conferência mundial do México.
Actualmente, estão a ser desenvolvidos géis microbicidas contendo fármacos ARVs (como o tenofovir) que podem ser usados nas relações sexuais vaginais. A muito breve prazo terá início um ensaio internacional de grande escala que comparará um microbicida vaginal contendo tenofovir com uma PrEP oral utilizando ou tenofovir, ou uma combinação de tenofovir e FTC (emtricitabina) - Truvada®.
A PrEP – que consiste no uso de fármacos ARVs para prevenir a infecção pelo VIH – está já a ser testada em cinco grandes ensaios internacionais - incluindo dois em homens que têm sexo com homens (MSM) -, de modo a perceber-se o grau de eficácia da protecção por ela conferida contra a infecção vaginal e anal pelo VIH.
Os estudos em MSM estão a comparar quer o tenofovir, quer o Truvada®, com placebo, estando os primeiros resultados previstos para 2009 e 2010, respectivamente.
No que se refere a estas duas tecnologias preventivas, porém, subsistem ainda muitas questões por resolver. Os dados dos estudos com animais podem fornecer informação importante para ajudar a interpretar os resultados desses estudos, bem como contribuir para o desenho de futuros estudos.
Uma das áreas de incerteza tem que ver com a dúvida sobre se o tenofovir isoladamente é suficientemente potente para proteger contra a infecção.
Também não é claro se um microbicida tópico contendo uma substância ARV será suficiente para proteger contra a exposição, ou se, para evitar a infecção, será necessária uma distribuição da substância por todo o organismo.
Também se levantam algumas questões sobre o grau necessário de adesão à PrEP, e o nível dos medicamentos no sangue que é necessário atingir de modo a garantir protecção.
E se a PrEP ou um microbicida contendo ARV(s) não proteger contra a infecção, terá algum efeito sobre a progressão da doença?
Os resultados dos dois estudos rectais agora em causa fornecem, em conjunto, algumas respostas provisórias a estas questões, embora deva ser notado que se trata de estudos em animais.
Os microbicidas com apenas um fármaco ou os regimes de PrEP podem não ser suficientemente potentes a longo prazo.
A eficácia de um gel de tenofovir em deter uma única exposição ao VIS (Vírus da Imunodeficiência dos Símios, ou SIV, em inglês) foi de cerca de 66%.
A eficácia de uma PrEP oral com FTC (emtricitabina) a exposições repetidas foi de cerca de 33%. O uso conjunto do tenofovir e do FTC, porém, aumentou substancialmente a eficácia.
A quantidade de substância absorvida pelos tecidos e presente no plasma é fundamental. No caso do estudo do microbicida, nenhum macaco com uma concentração plasmática (i.e., no sangue) total de tenofovir superior a 0.11% da dose total de fármaco administrada se infectou; pelo contrário, todos os animais com uma concentração plasmática inferior foram infectados.
No caso do estudo da PrEP, a dosagem oral com o equivalente a um comprimido de Truvada® protegeu quatro em seis macacos; o aumento da dose de tenofovir para 3 a 4 vezes o equivalente oral e injectando essa quantidade por via subcutânea protegeu seis em seis macacos, embora, provavelmente, esta dose fosse tóxica para os humanos (nota: a injecção subcutânea de tenofovir e FTC aumentou muito pouco a exposição aos fármacos, em comparação com o que seria obtido com a administração oral; a administração por via injectável foi utilizada por razões práticas).
A ‘adesão’ dos macacos às doses orais de tenofovir foi boa, variando entre uma a sete doses perdidas (86%-98% de adesão – as doses eram espalhadas na fruta). Contudo, ambos os macacos infectados apresentavam uma adesão abaixo da média; apenas saltaram uma dose cada antes da infecção, mas saltaram algumas mais depois, o que pode ter contribuído para a infecção se ter estabelecido.
Os dois estudos descobriram que a maioria dos animais que se infectou com o SIV, apesar de ter recebido o microbicida ou PrEP, apresentava uma evolução diferente da infecção, vindo a desenvolver cargas virais substancialmente mais baixas.
O estudo da PrEP descobriu que os animais infectados expostos à PrEP apresentavam um pico de carga viral dois logs (100 vezes) inferior ao dos animais infectados do grupo controlo.
O estudo do microbicida mostrou que, dos três animais infectados, um também apresentava uma carga viral cerca de dois logs mais baixa que a média, que diminuia espontaneamente até à indetectabilidade. O outro acabava por desenvolver uma carga viral normal, mas depois de um atraso substancial, em comparação com os animais do grupo de controlo. Esta situação poderia traduzir-se numa progressão significativamente mais lenta para SIDA.
Em relação com estes dados, o estudo do microbicida também descobriu que a maioria dos animais ‘expostos não infectados’ apresentava respostas imunes ao VIH nas suas células T (CD4 e CD8). As células circulantes apresentavam (em três de seis animais, bem como no animal a fazer placebo que permaneceu sem infecção) respostas imunes significativas a uma parte do revestimento viral, a proteína Gag.
Segundo os investigadores, estes dados parecem sugerir a possibilidade de uso de uma estratégia de combinação de um microbicida com vacinação (que associasse fármacos ARVs com estimuladores imunitários), com o objectivo de suscitar aquele tipo de resposta imune.
Em contraste, três em quatro animais não infectados, cujas células imunitárias do intestino puderam ser biopsadas, apresentavam respostas imunes a uma ampla série de proteínas do SIV. O que indica, segundo os investigadores, que vírus inteiros são capturados por células dendríticas no intestino, mas sem despoletar infecção. A infecção activa apenas fica estabelecida quando estas células apresentam o vírus às células T nos nódulos linfáticos.
O que significa que um microbicida tópico dispõe de uma janela temporal estreita para actuar, uma vez que os vírus são ‘sequestrados’ muito rapidamente para a corrente sanguínea. Certamente, no estudo do microbicida, a eficácia do microbicida administrado duas horas após a exposição não era superior à do placebo.
O potencial da PrEP oral para criar resistência aos fármacos ARVs é elevado. No estudo da PrEP, no qual os animais infectados continuaram a receber ARVs, dois dos seis macacos infectados desenvolveram a mutação de resistência ao FTC, M184V, apesar de um deles estar a tomar tenofovir. Além disso, estes dois animais foram os únicos a não atingir um valor indetectável de carga viral.
Em contraste, o valor médio da concentração pico de tenofovir no sangue observado nos macacos que receberam microbicida rectal foi de 116 nanogramas por mililitro (ng/ml); o valor mais elevado foi de 181 ng/ml. Este valor médio é quase oito vezes superior aos níveis de tenofovir no sangue observados no estudo vaginal apresentado na recente Conferência Mundial da SIDA no México, mas mesmo o valor mais elevado é catorze vezes inferior a 2500-7000 ng/ml - a concentração de tenofovir necessária para inibir 50% da estirpe selvagem do vírus.
A administração intermitente de PrEP, por volta da altura da exposição sexual, pode ser eficaz. Este achado não foi apresentado na CROI 2007. No estudo conduzido por Garcia-Lerma, os investigadores administraram a seis macacos doses subcutâneas de FTC e doses elevadas de tenofovir, duas horas antes e 24 horas depois da exposição ao SIV. Nenhum dos macacos foi infectado depois de 14 semanas de exposição. Se, por um lado, isto mimetiza a “dosagem/administração de fim-de-semana”, é importante notar que a dose de tenofovir usada era demasiado elevada para uso em humanos e que dois dos macacos deste braço do estudo já tinham recebido PrEP anteriormente sem terem sido infectados, sendo desse modo possível que já tivessem algum grau de resposta imune protectora ao vírus SIV.
Num comentário editorial ao estudo do microbicida (de Cranage), os autores fazem notar que os estudos em animais não têm sido capazes, no passado, de prever a falência dos microbicidas em grandes estudos de eficácia em humanos. Contudo, os resultados eram encorajadores.
Os editorialistas referem ainda que são necessários mais estudos de microbicidas rectais, em animais de forma a avaliar a eficácia na exposição repetida, tanto ao vírus como ao microbicida e que os animais expostos não infectados que desenvolveram respostas das células T ao SIV deveriam voltar a ser expostos ao SIV de modo a verificar-se se aquelas respostas continuavam a conferir protecção; que deveriam experimentar-se combinações diferentes de ARVs nos microbicidas, incluindo, possivelmente, fármacos novos, como os inibidores do CCR5; e que as suas concentrações mínimas eficazes deveriam ser cuidadosamente determinadas.
Referências
Cranage M et al. Prevention of SIV rectal transmission and priming of T cell responses in macaques after local pre-exposure application of tenofovir gel. PloS Medicine 5(8), online publication e 157. doi: 10.1371/journal.pmed.0050157. 2008.
Lerma JG et al. Prevention of rectal SHIV transmission on macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. PloS Medicine 5(2):291-299. 2008.
Hladik F, Dezzutti CS. Can a topical microbicide prevent rectal HIV transmission? PloS medicine 5(8):1-3.